有了这个“仿生鼻子”，新冠幸存者将有机会重新「细嗅蔷薇」

​2012 年的一个星期天，在教自己 6 岁的儿子玩滑板时，Scott Moorehead摔倒在地。“我的头骨后部首当其冲，”他说。他在重症监护病房住了三天，医生对他进行了多处颅骨骨折、大量内出血和大脑额叶损伤的治疗。

几个星期和几个月后，Moorehead 的听力恢复了，他的头痛消失了，他的烦躁和困惑也消失了，但他再也没有恢复嗅觉。

这次事故永久地切断了Moorehead 鼻子到大脑底部嗅球的神经。除了嗅觉之外，他也失去了基本的味觉。“味道主要来自气味，”他解释道。“我的舌头只能感知到甜、咸、辣和苦。你可以蒙着我的眼睛，把10种口味的冰淇淋放在我面前，我不知道有什么区别：它们都尝起来有点甜，除了巧克力有点苦。”

Moorehead为此极度痛苦：除了食物的味道，他还想念他所爱的人的独特气味。有一次，他没有注意到煤气泄漏，直到他的妻子回家报警时才意识到危险。

Moorehead的痛苦并不唯一，嗅觉丧失不仅可能由头部受伤引起，还可能由接触某些毒素和各种医疗问题引起，包括肿瘤、阿尔茨海默氏症和病毒性疾病，如 COVID。嗅觉通常也会随着年龄的增长而萎缩；在2012 年的一项研究中，超过 1,200 名成年人接受了嗅觉检查，80 岁及以上的参与者中有 39% 患有嗅觉功能障碍。

新冠疫情以来，嗅觉和味觉的丧失一直是 COVID 的主要症状。患有 COVID 引起的嗅觉丧失的人目前只有三种选择：等待并看看感觉是否会自行恢复，要求使用类固醇药物来减轻炎症并可能加速恢复，或者开始进行复检，他们将自己暴露在一些环境中每天闻到熟悉的气味，以促进鼻脑神经的恢复。如果患者在出现症状后几周内寻求药物治疗并康复，那么通常会有效果。但即便如此，这些干预措施也并不适用于所有人。

2020 年 4 月，VCU 嗅觉和味觉诊所的研究人员对被诊断患有 COVID 的成年人发起了一项全国性调查，以确定嗅觉相关症状的流行率和持续时间。他们定期对这些人进行随访，去年 8 月，他们公布了最初诊断后两年的人的结果。结果 令人震惊：38% 的人报告嗅觉和味觉完全恢复，54% 的人报告部分恢复，7.5% 的人报告完全没有恢复。“这是一个严重的生活质量问题，” VCU 诊所主任 Evan Reiter说。

让嗅觉再生

虽然不少研究人员正在研究生物方法，例如使用干细胞再生气味受体和神经，但Richard Costanzo 认为硬件植入是完全丧失嗅觉的人的唯一解决方案。“当这些途径真的无法使用时，你必须用技术取代它们，”他说。

Costanzo他是生理学和生物物理学的名誉教授，他在 1980 年代创立了 VCU 的 嗅觉和味觉障碍中心，这是该国最早的此类诊所之一。经过多年对嗅觉丧失的研究和对生物再生可能性的调查，他在 1990 年代开始研究硬件解决方案。

他研发了一种电子鼻原型：一种用于嗅觉的神经假体，电子鼻传感器将其信号传输到从 人工耳蜗中取出的小电极阵列。对于有听力损失的人来说，植入物能将有关声音的信息输入内耳，然后再输入大脑。植入物的大小也适合大脑边缘的嗅球。那么，是否也可以用它来传达有关气味的信息？

与大多数嗅觉丧失者不同，当医生告诉Moorehead无法恢复嗅觉时，他并没有放弃。作为一家在 43 个州设有商店的手机零售公司的首席执行官 ，他拥有投资于长期研究的资源。当一位同事告诉他在 VCU 的工作时，他取得了联系并希望提供研究资助。自 2015 年以来，Moorehead 已为这项研究投入了近 100 万美元。他还从 VCU 获得了这项技术的许可，并创办了一家名为 Sensory Restoration Technologies 的初创公司。

当 COVID 来袭时，Moorehead 看到了机会。尽管他们还远没有推出要宣传的产品，但他还是很快为这家初创公司建立了一个 网站。他说：“人们正在失去嗅觉。人们需要知道我们的存在！”

嗅觉是如何工作的

不止嗅觉，其他感官也存在等效的神经假体，比如听觉。

人工耳蜗是迄今为止最成功的神经技术， 全世界有超过 700,000 台设备植入耳朵。同时，已经有研究机构为盲人开发了视网膜植入物，但气味和味道一直被认为是一项艰难的挑战。

要了解原因，首先要了解人类嗅觉系统的奇妙复杂性。当玫瑰的气味飘入您的鼻腔时，气味分子会与受体神经元结合，将电信号发送到嗅觉神经。这些神经通过骨板到达嗅球，这是前脑中的一个小神经结构。从那里，信息进入杏仁核，这是大脑中控制情绪反应的一部分。海马体，一种与记忆有关的结构；和处理认知处理的额叶皮层。

进入鼻子的气味分子与嗅觉受体细胞结合，后者通过筛板的骨骼发送信号到达嗅球。从那里，信号被发送到大脑。

这些分支的神经连接是气味有时会受到如此强烈冲击的原因，让人联想到快乐的记忆或创伤性事件。“嗅觉系统可以进入其他感官无法进入的大脑部分，”Coelho 说，大脑连接的多样性还表明，刺激嗅觉系统可能还有其他用途，远远超出欣赏食物或注意到气体泄漏的范围：“它可能会影响情绪、记忆和认知。”

由于以下几个原因，生物系统难以复制。人的鼻子有大约 400 种不同类型的受体来检测气味分子。这些受体一起工作，使人类能够区分数量惊人的气味：2014 年的一项研究估计，这个数字达到了 1 万亿。到目前为止，将 400 个传感器放在一个芯片上并连接到用户的眼镜上是不切实际的。更重要的是，研究人员还没有完全理解刺激某些受体组合导致大脑感知气味的嗅觉密码。幸运的是，Costanzo 和 Coelho认识解决这两个问题的人。

电子鼻和脑刺激研究进展

如今，电子鼻已经在各种工业、办公室和住宅环境中使用——如果你家里有一个典型的一氧化碳探测器，你就有一个非常简单的电子鼻。

“传统的气体传感器基于金属氧化物等半导体，” 英国曼彻斯特大学领先的电子鼻研究员兼化学感受教授Krishna Persaud解释说。他就是Costanzo 和 Coelho的顾问。他说，在最典型的电子鼻装置中，“当分子与半导体材料相互作用时，电阻会发生变化，你可以测量出来。” Persaud 说，在过去的二十年里，这种传感器一直在缩小，现在它们只有微芯片那么大。“这使得它们放在一个小包装中非常方便，”他说。在 VCU 团队的早期实验中，他们使用了来自一家名为Figaro的日本公司的现成传感器。

Persaud 说，这种市售传感器的问题在于它们无法区分很多不同的气味。这就是为什么他一直在研究新材料，例如制造成本低、功率低且可以组合成阵列以提供对数十种气味的敏感性的导电聚合物。对于神经假体，“原则上，数百个 [传感器] 是可行的，”Persaud 说。

第一代产品不允许用户闻到数百种不同的气味。相反，VCU 团队最初设想包括一些与安全相关的气味的受体，例如烟雾和天然气，以及一些令人愉悦的气味。他们甚至可以定制假肢，为用户提供对他们有意义的气味：例如，为家庭面包师提供面包的气味，或者为狂热的徒步旅行者提供松林的气味。

将这种电子鼻技术与最新的神经技术相结合是 Costanzo 和 Coelho 目前面临的挑战。在与 Persaud 合作测试新传感器的同时，他们还与波士顿的临床医生合作研究向大脑发送信号的最佳方法。

VCU 团队通过动物实验奠定了基础。在 2016 年和2018 年对大鼠进行的实验中，研究小组表明，使用电极直接刺激嗅球表面的斑点会在嗅球深处产生神经活动模式，这些神经活动将信息传递到大脑的其他部分。研究人员将这些模式称为气味图。但是，虽然神经活动表明老鼠正在感知某些东西，但老鼠无法告诉研究人员他们闻到了什么。

耳鼻喉科医生 Eric Holbrook 经常与需要在鼻窦腔内进行手术的患者一起工作。他帮助 VCU 团队进行了初步的临床实验。

他们的下一步是招募可以与人类志愿者进行类似试验的合作者。他们从Costanzo 的一位前学生Holbrook开始，他是哈佛医学院耳鼻喉科副教授和马萨诸塞州眼耳鼻科主任。Holbrook 大部分时间都在对人的鼻窦腔进行手术，包括筛窦腔，它位于筛板下方，筛板是一种将嗅觉受体与嗅球分开的骨结构。

Holbrook 在 2018 年发现，在骨头上放置电极会向嗅球发送电脉冲。在对清醒患者进行的一项试验中，五名志愿者中的三名 报告了在这种刺激期间的嗅觉感知，报告的气味包括“洋葱味”、“防腐剂味和酸味”和“果味但不好闻”。虽然 Holbrook 认为该试验是嗅觉植入系统概念的一个很好的证明，但他说通过骨骼的传导性差是一个重要的限制因素。“如果我们要提供离散的、独立的刺激区域，”他说，“它不能通过骨骼，而是需要在嗅球本身上。”

在嗅球上放置电极将是一个新领域。“理论上，”科埃略说，“有很多不同的方法可以到达那里。” 外科医生可以向下穿过大脑、侧向穿过眼窝或向上穿过鼻腔，突破筛板到达球茎。Coelho 解释说，鼻科外科医生经常进行涉及突破筛板的低风险手术。“新的不是如何到达那里或事后清理，”他说，“而是如何在不引起问题的情况下将异物留在那里。”

神经外科医生马克·理查森 (Mark Richardson) 的癫痫患者在住院期间自愿参加神经科学研究，使用植入电极进行脑部监测。

另一种策略完全是跳过嗅球，而是刺激大脑中接收来自嗅球信号的“下游”部分。支持这种方法的是Holbrook 以前的学生， 马萨诸塞州总医院功能神经外科主任 Mark Richardson。Richardson经常让癫痫患者在医院里呆上几天，他们的大脑中装有电极，这样医生就可以确定哪些大脑区域与他们的癫痫发作有关，并计划手术治疗。然而，当这些患者在等待时，他们经常被招募进行神经科学研究。

为了促进Costanzo 和 Coelho 的研究，Richardson的团队要求监测单元中的癫痫患者闻一下用一根带有薄荷、鱼或香蕉等气味的棍子。Richardson说，他们大脑中的电极显示了“在我们预期的区域以及我们没有预料到的区域”产生的神经活动模式。为了更好地了解大脑的反应，他的团队刚刚开始使用一种称为嗅觉计的工具进行另一轮实验，该工具将释放更精确定时的气味爆发。

一旦研究人员知道大脑在哪里会因为薄荷的气味而活跃起来，他们就可以尝试单独用电刺激这些区域，以期产生同样的感觉。“与现有技术相比，我认为我们更接近于通过大脑刺激来诱导[气味感知]，而不是通过嗅球刺激，”理查森说。他指出，已经有批准用于大脑刺激的植入物，并表示使用这种设备将使监管路径更容易。然而，大脑内气味感知的分布式特性带来了一个新的并发症：用户可能需要多个植入物来刺激不同的区域。“我们可能需要快速连续或同时访问不同的站点，”他说。

商业化之路​

在欧洲，欧盟正在资助自己的嗅觉植入项目，称为 ROSE（在气味缺陷中恢复气味检测和识别）。它于 2021 年启动，涉及欧洲的七家机构。

德累斯顿工业大学嗅觉与味觉诊所负责人、联盟成员Thomas Hummel表示，ROSE 研究人员正在与法国公司Aryballe合作，该公司生产用于气味分析的微型传感器。合作伙伴目前正在试验刺激嗅球和前额叶皮层。“设备所需的所有部件都已经存在，”他说。“困难在于将它们结合在一起。” Hummel 估计，该联盟的研究可能会在 5 到 10 年内产生商业产品。“这是一个努力和资金的问题，”他说。

电子鼻专家 Persaud 表示，对于神经假体是否具有商业可行性尚无定论。“一些患有嗅觉丧失的人会不惜一切代价让他们恢复这种感觉，”他说。“问题在于是否有足够多的人为这种设备创造市场，”他说，因为手术和植入物总是存在一定的风险。

VCU 的研究人员已经与美国食品和药物管理局的监管机构举行了非正式会议，他们已经开始了批准植入式医疗设备的早期步骤。但倾向于关注实际问题的投资者摩尔黑德表示，这个梦之队可能不会将这项技术一路带到 FDA 批准的商业系统的终点线。他指出，现有的许多医疗植入公司都拥有这种专业知识，例如 主导人工耳蜗市场的澳大利亚公司Cochlear 。“如果我能让 [项目] 达到对其中一家公司有吸引力的阶段，如果我能为他们承担一些风险，那将是我最大的努力，”Moorehead说。

Costanzo 说，恢复人们的嗅觉和味觉能力是最终目标。但在那之前，他还能给他们一些别的东西。他经常接到绝望到失眠的人的电话，他们看的了他的工作。“他们非常感激有人正在研究解决方案，”Costanzo 说。“我的目标是为这些人带来希望。”

素材来源：

https://spectrum.ieee.org/covid-smell-prosthetic