Science重磅封面：中国团队发布全球首个脑再生图谱！

人类大脑真的仅能开发10%吗？

电影「超体」中，女主Lucy误打误撞开发了100%的大脑潜能。

伴随着身体的飞快进化，她掌握了越来越多的超能力：瞬间掌握外语，利用脑电波隔空移物，任意改变物体形态…

若想让大脑神经元能够不断开发的一种可能便是我们的大脑细胞拥有再生能力。

目前，全球唯一能再生大脑的生物便是——又呆又萌的「神兽」蝾螈。

可是，人类能否实现大脑再生呢？

近日，华大生命科学研究院带领的团队完成了首个蝾螈脑再生时空图谱，揭示了脑损伤如何自我愈合。

这是全球首个脑再生时空图谱，研究成果已于9月2日登上Science封面。

首个脑再生时空图谱

提到再生能力，蜥蜴再生尾巴已不足为奇。

此外，蝙蝠翅膀、斑马鱼心脏、鲨鱼牙齿、海星四肢…都能够再生。

唯独生物「大脑」再生的能力让科学家着迷。

这篇Single-cell Stereo-seq reveals induced progenitor cells involved in axolotl brain regeneration便向我们介绍了蝾螈脑再生时空图谱。

论文地址：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abp9444

而要研究大脑再生，就一定要找一种合适的模型来进行研究。

最后，研究团队选择的就是全球唯一能再生大脑的生物——墨西哥钝口螈。

它是蝾螈的一种，也被称作「六角恐龙」，除了能够再生四肢、尾巴、眼睛、皮肤以及肝脏等器官之外，大脑也可以再生。

蝾螈端脑的发育与再生

这不正好能被科学家们拿来作为重要的模式生物来研究再生的相关难题嘛。

这里就不得不提到本次研究的关键技术——时空组学技术（Stereo-seq）了。

有了这项技术，科学家就可以在蝾螈脑发育的6个重要时期，拍摄能够看清细胞分子变化状态的照片，构成了蝾螈的脑发育时空图谱。

脑再生需要以时间和区域特定的方式协调复杂的反应。确定参与这一过程的细胞类型和分子将促进科学家对大脑再生的理解。

然而，由于哺乳动物大脑的再生能力有限，以及在细胞和分子水平上对再生过程的机制了解不全面，这一领域的进展受到阻碍。而上面提到的墨西哥钝口螈可以再生受损的附属器官和多个内部器官，包括大脑。

因此，这种螈就成为了科学家研究大脑再生的理想模型。而想要了解大脑再生的机制，科学家还需要能够实现大规模数据采集和分析的研究工具，以同时解码复杂的细胞和分子反应。

首先，科学家认为，如果在研究中对大脑再生和发育过程进行比较，会有助于对大脑再生的性质提供全新的理解。

因此，研究团队切除了轴突动物左端脑侧腭区的一小部分，并收集了再生过程中多个阶段的组织样本。然后收集了轴突动物端脑在多个发育阶段的组织样本。

接着，研究人员使用高清晰度和大视野的Stereo-seq技术，从覆盖轴尾蜥端脑两个半球的切片中产生单细胞分辨率的空间转录组学数据。对细胞类型注释、细胞空间组织、基因活动动态和细胞状态转换进行了分析，并与发育过程中的这些细胞属性相比，对损伤诱导再生进行了机理研究。通过使用Stereo-seq，科学家生成了一组端脑切片的空间转录组数据，涵盖了蝾螈的六个发育阶段和七个损伤诱导再生阶段。

单细胞分辨率的数据使研究人员能够确定发育过程中存在的33种细胞类型和参与再生的28种细胞类型，包括不同类型的兴奋性和抑制性神经元，以及几种外胚层细胞亚型。

在发育方面，数据揭示了一种原始类型的上皮细胞，可能会产生三个亚群的成年上皮细胞，它们分布在脑室区的不同区域，具有不同的分子特征和潜在的功能。

在再生方面，研究团队发现了一个上皮细胞亚群，可能起源于被损伤激活的本地常驻上皮细胞。然后，这部分细胞可能会增殖以覆盖伤口区域，随后通过向中间祖细胞、不成熟的神经元和最终成熟的神经元的状态转变来补充失去的神经元。

当比较轴突动物端脑在发育和再生之间的细胞和分子动态时，科学家发现损伤诱导的上皮细胞在其转录组状态方面与发育期特异性上皮细胞相似。

同时，研究团队还观察到，轴突动物端脑的再生在分子级联和潜在的细胞系转换方面表现出与发育中类似的神经发生模式，这表明大脑再生部分地再现了发育过程。空间转录组数据突出了轴突动物端脑在发育和损伤引起的再生过程中的细胞和分子特征。对上皮细胞的激活和功能调控的进一步表征可能产生对改善哺乳动物大脑再生能力的见解。

研究团队对四足动物端脑的单细胞空间转录组的研究，为发育、再生和进化脑生物学的进一步研究提供了有用的数据。

脑再生成为现实？

要知道，人类大脑有860亿个神经元，它们之间相互连接。

论文联合通讯作者、BGI-Research副主任Yin Gu博士表示，

利用蝾螈作为模型生物，我们已经确定了大脑再生过程中的关键细胞类型。这一发现将为哺乳动物神经系统的再生医学提供新的思路和指导。

因此，中枢神经系统再生医学的一个主要目标不仅是重建神经元的空间结构，而且重建其组织内连接的特定模式。

在未来的研究中，重建大脑的3D结构，了解大脑各区域在再生过程中的系统性反应是很重要的。

长久以来，科学家们一直梦想通过绘制完整的大脑神经网络的结构，以了解神经系统是如何工作的。

就比如谷歌在2019年便首次重建了果蝇大脑神经元的3D模型，紧接着第二年公布了果蝇「半脑」连接组。

如今，他们已经发布了关于人脑成像数据集。

通过这个数据集，人们便可以看到1.3亿个突触，数万个神经元的样本，能够帮助人们理解大脑的3D结构。

除了蝾螈，科学家们利用时空组学技术已经首次绘制了小鼠、斑马鱼、果蝇、拟南芥4种模式生物胚胎发育或器官的时空图谱。

目前，研究成果已在Cell及其子刊Developmental Cell发表。

对于脑再生这项研究，网友们对此未来的发展持有乐观的态度。